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        GMP疑難問題解答/消毒劑輪換:需要使用多少種消毒劑?

        2023-08-04 11:11:10

        文章來源:翻譯組 GMP辦公室 

        摘自PDA電子期刊,2023年7月1日- Contamination Control Through Cleaning and Disinfection: Reviewing the Strategy

        消毒劑輪換

        長期以來,使用一種以上的消毒劑一直是EU GMP附錄1的建議。附錄1提供了有關消毒劑輪換使用策略的進一步信息,但附錄1中的當前文本可能會導致對其含義的一定程度的解釋 - “應使用一種以上的消毒劑,以確保它們具有不同的作用機制,并且它們的組合使用對所有細菌和真菌都有效。消毒應包括定期使用殺孢子劑?!?/span>


        一個簡單的解釋是對需要控制的微生物進行消毒劑輪換。這應基于哪種類型的微生物對所制造的設施、工藝或產品構成風險。需要明確的是,監管未要求輪換具有相同殺菌聲明的殺菌劑,即兩種殺菌劑,但要確保輪換滿足相關的殺菌劑需求。


        對于大多數公司,輪換控制將針對細菌,細菌芽孢,霉菌和酵母菌。一般不需要殺病毒劑,除非與活細胞相關。廣譜殺菌劑對除最具抵抗力的生物體 - 細菌內生芽孢以外的所有生物都有效。因此,根據風險,一個好的輪換策略是使用廣譜殺菌劑(如上所述)與殺芽孢劑輪換。


        簡化輪換方法帶來的另一個好處是減少一個工廠使用的消毒劑數量。這將使正確殺菌劑輪換的管理更容易,降低出錯的風險,降低消毒成本并減少對環境的影響。如果工廠也選擇低殘留殺菌劑作為輪換策略的一部分,這也將對消毒殘留管理產生積極影響。


        物料傳遞的污染控制

        潔凈室控制的一個關鍵問題是物品和物料從非受控的倉庫轉移到潔凈室,并進入高級別區域。良好規定的轉移消毒程序將解決污染進入關鍵區域或設備(如隔離器)的可能性。


        一個好的轉移消毒程序將包括兩個要素。日常物品的傳遞,例如消耗品、防護服材料和環境監測設備。該過程的第二部分是管理非日常物品的傳入。附錄1認識到非日常物品造成的污染風險,并加強消毒以降低風險 - “任何需要轉移的未經批準的物品都應作為例外預先批準。應根據制造商的CCS并記錄適當的風險評估和緩解措施,并應包括質量保證部門批準的具體消毒和監測計劃。


        任何關于物料傳遞污染風險的評估都應考慮以下因素:

        • 消毒過程是否到位?如果是,所選的消毒劑是否能夠覆蓋預期可見的微生物污染范圍,包括細菌內生芽孢?

        • 工廠是否確定了被消毒物料與消毒劑的相容性?


        消毒方法是否考慮了常見的柔性表面、高氣流區域的接觸時間以及所需的人工靈活性和聚焦程度?如果這些問題的答案是利用“噴灑技術”,那么CCS中可能存在一些空白。


        不同法規、指南對消毒劑輪換的看法:

        關于消毒劑是否需要輪換,中美毆及行業協會對此有不同的看法。對于微生物對消毒劑產生耐受性,多年來也存在較大爭議。除了上述EU GMP附錄1外,其他法規和協會指南對此的看法具體如下:


        中國GMP(2010版)附錄一 第九章 消毒

        第四十四條 應按照操作規程對潔凈區進行必要的清潔和消毒。一般情況下,所采用消毒劑的種類應多于一種。為及時發現是否出現耐受菌株及其蔓延情況,應定期進行環境監測。紫外線殺菌效力有限,不能用以替代化學消毒劑。


        FDA 行業指南:無菌加工生產的無菌藥品—現行的生產質量管理規范(cGMP)


        日常使用的消毒劑應當有效針對從廠房設施回收的有活力的常見微生物群落。許多常見的消毒劑對孢子是無效的。比如:70%的異丙醇對芽孢桿菌孢子無效。因此,合理的殺菌程序也包括一個殺孢子劑,根據書面計劃和當環境數據指出有形成孢子的微生物存在時使用。


        USP <1072>消毒劑和防腐劑

        微生物對抗生素產生耐受性的形成是一個很好描述的現象。 但微生物對消毒劑的耐受性卻不太可能,因為消毒劑是一種比抗生素殺滅能力更強的一種試劑,并且應使用高濃度來抑制少量通常不能活躍生長的微生物。


        PDA TR 70  無菌生產設施的清潔消毒程序原理
        對于微生物可能對清潔劑、消毒劑和殺孢子劑產生耐受性,多年來存在較大爭議。擔心微生物可能對這些產品產生耐受性是基于其對抗生素出現耐受的理論關系上。


        迄今為止,尚沒有已發表的結論性試驗資料來證明微生物對這些產品產生耐受。對抗生素的耐受通常是通過對一個單一基因的修飾獲得的(或獲得一個單一的基因),從而阻斷了抗生素的特定作用。潔凈室中使用的抗微生物試劑持續有效,因為其對一系列細胞生理活性具有多種作用。這意味著潔凈室發現的少量微生物需在較短時間內(如5分鐘接觸時間)完成多次突變,以克服抗微生物試劑的不利作用。因此,考慮到環境因素和較低的微生物數量,微生物對消毒使用的試劑產生耐受性是極不可能的。


        因此,藥品和生物技術企業已不再恪守兩種消毒劑輪換的做法。這種早期普遍接受的做法導致殘留水平過高,并且忽視了實際消毒效果。如今多數公司采用一種消毒劑和一種殺孢子劑輪換的系統,以更有效地降低微生物負載。這種輪換要優于多種消毒劑的輪換。必要時,可僅采用已證實有效的一種殺孢子劑,而不進行輪換。如果定期使用,則可破壞污染水平確保達到適當的環境要求。

        然而,由于殺孢子劑固有的腐蝕性,并不鼓勵只使用殺孢子劑。


        所有輪換系統都應依據區域分級、環境監控數據和/或風險評估進行合理評價。


        2010年版 GMP疑難問題解答(CFDA高級研修學院)

        問題:2010年版GMP中,沒有提及“消毒劑輪換”的說法,是否說“消毒劑可以不輪換”?

        答:在無菌藥品附錄第四十三條中有以下規定,“一般情況下,所采用消毒劑的種類應當多于一種?!睗崈羰抑械奈⑸镫m然不至于對消毒劑產生耐受性,但由于消毒劑的消毒效力等級和作用機理不同,輪換使用消毒劑的做法,對潔凈室微生物污染控制更為有效,并已經廣泛應用于制藥業的實踐當中。


        問題:國內大部分企業在生產車間內使用的手消毒劑都是75%的乙醇,沒有別的代替更換的消毒劑,請問長期使用是否會有某些耐受菌的產生,我們應該如何解決?

        答:

        1、手套消毒使用75%乙醇是一種比較好的方式,因其易于揮發而且殘留水平得到公認;

        2、由于異丙醇的殺菌效果要比乙醇高,國外也使用異丙醇作為手套消毒劑;

        3、乙醇和異丙醇這兩種消毒劑,沒有必要輪換,選擇一種即可;

        4、無論在潔凈室中使用何種消毒劑,從作用機理上講都不會產生所謂的耐藥菌。比如,醇類本身就不能夠殺滅芽孢微生物,這是由其作用機理決定的,因此對僅使用醇類消毒劑的環境而言,如果檢出芽孢,則應該考慮設施和人員行為等因素,必要時可以更換髙效的消毒劑。



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